Доказателствата за алтернативен произход на плаките на болестта на Алцхаймер

Резюме: Ново проучване при мишки разкрива срив в процеса, който изчиства мозъчните клетки от отпадъчни продукти, предшества натрупването на амилоидни плаки, свързани с болестта на Алцхаймер.

Източник: NYU Langone Health

Разрушаването на начина, по който мозъчните клетки се освобождават от отпадъци, предшества натрупването на пълни с остатъци плаки, за които е известно, че се появяват при болестта на Алцхаймер, показва ново проучване при мишки.

В продължение на десетилетия те твърдят, че такива плаки, съдържащи протеина амилоид бета, се натрупват извън клетките като решаваща първа стъпка към мозъчното увреждане, наблюдавано при болестта на Алцхаймер. Водено от изследователи от Медицинския факултет на NYU Grossman и Института Натан Клайн, новото изследване оспорва тази идея, известна като хипотезата за амилоидна каскада.

Последното проучване твърди, че невронното увреждане, характерно за болестта на Алцхаймер, се вкоренява вътре в клетките и много преди тези нишковидни амилоидни плаки да се образуват напълно и да се слепят в мозъка.

Публикуване като заглавна статия в списанието Природна невронаука онлайн на 2 юни, проучването проследява кореновата дисфункция, наблюдавана при мишки, отглеждани за развитие на болестта на Алцхаймер, до лизозомите на мозъчните клетки.

Това са малки торбички във всяка клетка, пълни с киселинни ензими, участващи в рутинното разграждане, отстраняване и рециклиране на метаболитни отпадъци от ежедневните клетъчни реакции, както и от болести. Лизозомите също са ключови, отбелязват изследователите, за разграждането и изхвърлянето на собствените части на клетката, когато клетката умре естествено.

Като част от проучването, изследователите проследяват намаляването на киселинната активност в лизозомите на непокътнати миши клетки, тъй като клетките се нараняват при болестта. Тестовете за изображения, разработени в NYU Langone Health и Nathan Kline (за проследяване на отстраняването на клетъчните отпадъци), показаха, че някои лизозоми на мозъчни клетки се увеличават, тъй като се сливат с така наречените автофагични вакуоли, пълни с отпадъци, които не са успели да бъдат разградени. Тези автофагични вакуоли също съдържат по-ранни форми на амилоид бета.

В невроните, които са най-тежко увредени и предопределени за ранна смърт в резултат на това, вакуолите се събират заедно в „цветоподобни“ модели, изпъквайки от външните мембрани на клетките и се натрупват около центъра или ядрото на всяка клетка. Натрупванията на амилоид бета образуват нишки вътре в клетката, друг отличителен белег на болестта на Алцхаймер. Всъщност изследователите наблюдават почти напълно оформени плаки в някои увредени неврони.

„Нашите резултати за първи път са източници на невронни увреждания, наблюдавани при болестта на Алцхаймер за проблеми в лизозомите на мозъчните клетки, където за първи път се появява амилоид бета“, казва водещият изследовател на изследването Джу-Хюн Лий, д-р.

„По-рано работната хипотеза приписва най-вече увреждането, наблюдавано при болестта на Алцхаймер, на това, което идва след натрупване на амилоиди извън мозъчните клетки, а не преди и отвътре в невроните“, казва Лий, асистент-професор в катедрата по психиатрия и NYU Langone Health. изследовател в Нейтън Клайн.

„Това ново доказателство променя основното ни разбиране за това как прогресира болестта на Алцхаймер; това също обяснява защо толкова много експериментални терапии, предназначени за премахване на амилоидни плаки, не са успели да спрат прогресията на заболяването, тъй като мозъчните клетки вече са осакатени, преди плаките да се образуват напълно извън клетката “, казва старши изследовател Ралф Никсън, доктор по медицина, доктор по медицина.

„Нашите изследвания показват, че бъдещите лечения трябва да се фокусират върху обръщането на лизозомната дисфункция и възстановяването на баланса на киселинните нива в невроните на мозъка“, казва Никсън, професор в катедрата по психиатрия и катедрата по клетъчна биология в NYU Langone, както и директор на Центъра за изследване на деменцията в Нейтън Клайн.

Три изображения, както се вижда от флуоресцентна микроскопия, показват цветоподобни образувания (при намаляваща разделителна способност) на автофагични вакуоли в неврони на мишка с болестта на Алцхаймер. Кредит: Springer-Nature Publishing

Изследователите казват, че вече работят върху експериментални терапии за лечение на лизозомните проблеми, наблюдавани в техните проучвания.

Скорошно проучване (публикувано през април в Научни постижения) от екипа на NYU Langone е източник на една причина за проблемите с изхвърлянето на отпадъците в клетката на ген, наречен PSEN1. Отдавна е известно, че генът причинява болестта на Алцхаймер, но допълнителната му роля в причиняването на болестта (чрез лизозомна дисфункция) става ясна едва сега.

Тяхната скорошна работа също така показа, че увреждането на невроните в миши модел PSEN1 на болестта на Алцхаймер може да бъде обърнато чрез възстановяване на правилните нива на киселина в лизозомите.

Тази работа е обхваната от патент на САЩ 9,265,735, който е насочен към методи за лечение на болестта на Алцхаймер, базирани на обръщане на лизозомното обезкиселяване, основната причина за натрупване на отпадъци. Условията на патента се управляват в съответствие с политиките на здравната система.

Според Националния институт за стареене, повече от 6 милиона американци, повечето от тях на възраст 65 или повече години, имат деменция, прогресивна загуба на мислене, запомняне и разсъждение, поради болестта на Алцхаймер.

Финансиране: Финансирането за тези проучвания е осигурено от Националния институт по здравни грантове P01AG017617, P50AG025688 и R01AG062376.

Освен Лий и Никсън, други изследователи от NYU Langone и Nathan Kline, участващи в това изследване, са Dun-Sheng Yang, Chris Goulbourne, Eunju Im, Philip Stavrides, Ann Pensalfini, Cynthia Bleiwas, Martin Berg, Chunfeng Huo, James Paw Peddy, Monika Ефрат Леви и Мала Рао. Допълнителни съ-изследователи са Хан Чан и Седрик Буше-Маркиз от Thermo-Fisher Scientific в Хилсбъро, Оре.; и Матиас Щауфенбиел от университета в Тюбинген в Германия.

Вижте също

Това показва прегръщане на двойка

За тази новина за изследване на болестта на Алцхаймер

автор: Дейвид Марч
Източник: NYU Langone Health
контакт: Дейвид Марч – NYU Langone Health
Образ: Изображението е кредитирано на Springer-Nature Publishing

Оригинално изследване: Свободен достъп.
Неправилното подкиселяване на автолизозома в миши модели на болестта на Алцхаймер индуцира автофагично натрупване на Aβ в невроните, което води до сенилни плаки“От Ju-Hyun Lee и др. Природна невронаука


абстрактно

Неправилното подкиселяване на автолизозома в миши модели на болестта на Алцхаймер индуцира автофагично натрупване на Aβ в невроните, което води до сенилни плаки

Автофагията е значително нарушена при болестта на Алцхаймер (AD). Тук разкриваме уникална дисрегулация на аутофагия в невроните в пет AD миши модела in vivo и идентифицираме нейната основа, използвайки специфична за неврон трансгенна mRFP-eGFP-LC3 сонда за аутофагия и pH, мултиплексно конфокално изображение и корелативна светлинна електронна микроскопия.

Подкиселяването на автолизозомата намалява в невроните много преди екстрацелуларното отлагане на амилоид, свързано със значително понижена активност на vATPase и натрупване на Aβ / APP-βCTF селективно в рамките на увеличени обезкиселени автолизозоми.

В по-компрометирани, но все още непокътнати неврони, изобилните Aβ-позитивни автофагични вакуоли (AVs) се опаковат в големи мембранни мехурчета, образувайки подобни на цветя перикариални розетки. Този уникален модел, наречен PANTHOS (отровен антос (цвете)), присъства и в мозъците на AD.

Допълнителни AV се сливат в пери-нуклеарни мрежи от мембранни тубули, където фибриларният β-амилоид се натрупва интралуминално. Настъпва пермеабилизация на лизозомната мембрана, освобождаване на катепсин и смърт на лизозомни клетки, придружени от микроглиална инвазия.

Количествените анализи потвърждават, че отделните неврони, проявяващи PANTHOS, са основният източник на сенилни плаки в моделите на амилоиден прекурсорен протеин на AD.